近日，内分泌学国际权威期刊The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism在线发表了浙江大学医学院附属第二医院眼科中心姚克教授团队题为“Causal Effects of Circulating N-6 Polyunsaturated Fatty Acids on Age-related Macular Degeneration: A Mendelian Randomization Study”的一项研究 [1]。该研究基于孟德尔随机化的分析方法，揭示了血液中亚油酸（LA）水平与年龄相关性黄斑变性（AMD）的疾病风险呈显著负相关，而血液中花生四烯酸（AA）水平与AMD的疾病风险呈显著正相关。研究成果提示ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA）组分中，LA水平升高可保护AMD的发生；反之，AA水平升高则可能成为AMD发生的诱因。该成果为明确血液ω-6 PUFA与AMD的相关性，揭示AMD的发病机制提供了流行病学研究基础。

年龄相关性黄斑变性（AMD）是引起不可逆性严重视力损害的主要原因之一，随着我国经济发展及人口老龄化加剧，AMD的发病率呈逐年上升的趋势，其预防与治疗是当下眼科研究的热点及难点。作为膳食摄入的重要成分，血液中的多不饱和脂肪酸水平与糖尿病、阿尔兹海默症、肿瘤、缺血性心脏病、自身免疫性疾病及抑郁症等多种复杂疾病的发生发展均密切相关，然而其对AMD的潜在影响尚不明确。

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析是近年来应用于流行病学病因推断的一种研究方法，它基于孟德尔遗传定律，即亲代的等位基因会随机分配给子代。研究证实，疾病发生可以追溯到基因水平，即基因型决定了中间表型的差异，该中间表型可以看作“暴露”（例如本研究中的ω-6 PUFA即LA，AA），“暴露”又进一步影响了疾病结局（例如本研究中的AMD）。通过基因型-暴露关联和基因型-结局关联可以间接得出暴露对结局的效应。由于基因型是先天的，必然早于疾病结局的发生，因此MR不受后天环境等混杂因素的影响，是研究暴露和结局之间因果关系的有利工具。

本研究通过一项纳入8631人的全基因组关联性研究（GWAS）确定了基因型与ω-6 PUFA关联的效应值，另外通过一项纳入33526人（其中含AMD病例16144人）的GWAS确定了基因型与AMD关联的效应值，从而分析了ω-6 PUFA与AMD之间的因果关系。结果发现，血液中LA相对于总脂肪酸的占比每提高1%，AMD的疾病风险会下降3.3%（95%置信区间为1%至5.5%）；而AA的占比每提高1%，AMD的疾病风险会上升3.4%（95%置信区间为1.2%至5.6%）。采用多种敏感性分析进行检验，结果均与主分析相一致。本成果通过大样本的MR分析，首次揭示血液循环中的LA和AA水平有望成为AMD的新型生物标志物，也为AMD的防治提供了新思路。

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心姚克教授为本文通讯作者，博士研究生王凯和钟乐扬为共同第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金和浙江省重点研发专项项目资助。

参考文献

[1] Wang K, Zhong Y, Yang F, Hu C, Liu X, Zhu Y, Yao K. Causal Effects of N-6 Polyunsaturated Fatty Acids on Age-related Macular Degeneration: A Mendelian Randomization Study. J Clin Endocrinol Metab. 2021 May 13:dgab338. [Epub ahead of print].