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浙大眼科团队双效纳米胶束缓解和治疗干眼

发布时间:2022-05-05浏览:
新发明

近日,浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授团队在Wiley旗下发行的国际生物材料领域著名期刊《Advanced Science》(中科院1区,IF:16.806)发表题为“Anti-oxidative and Anti-inflammatory Micelles: Break the Dry Eye Vicious Cycle”的原创研究论文。

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浙大二院眼科中心姚克教授、浙江大学高分子系计剑教授、浙大二院眼科中心韩海杰特聘研究员为本文共同通讯作者,姚克教授研究生李愫为本文第一作者。

该研究发展了一种双重抗氧化抗炎策略,制备了一种胶束滴眼液(负载Losmapimod(Los,p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂)并偶联ROS清除剂Tempo(Tem)的阳离子聚肽胶束,MTem/Los),通过在角膜上皮细胞和常驻免疫细胞中抗氧化/抗炎,在体内外实验中被证明具有高效治疗干眼症(DED)的作用,同时具有优秀的生物相容性。这一研究成果为设计高效、安全的眼表炎症疾病及其他氧化应激和炎症相关疾病治剂提供了思路。

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双效抗氧化抗炎聚肽纳米胶束MTem/Los的合成及治疗示意图


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Part 1 本文亮点

1、成功制备集抗氧化、抗炎和角膜靶向功能于一体的胶束滴眼液MTem/Los,制备简单,给药方便。

2、根据干眼症病因设计了上游ROS激活剂和MAPK通路中p38抑制剂,并成功高效抑制下游炎症水平,提供了治疗干眼疾病的思路和策略。

3、MTem/Los表现出出色的干眼症治疗效果,且相比于商业化的Restasis®起效更快、更有效,同时具有良好生物相容性,可能成为治疗及其他氧化应激和炎症相关疾病的新武器。

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Part 2 研究背景

干眼症(DED)是一种多因素导致的眼表疾病,发病率高且难以治愈。这种多因素参与的疾病恶化病理过程,即DED的恶性循环使得单一疗法治疗效果不佳。炎症是DED的发病核心,并在恶性循环中充当着关键的一环。活性氧(ROS)可以广泛地在上游作用于恶性循环中包括炎症在内的多个节点。p38 MAPK,作为抗炎治疗中的一个重要靶点,能够有效地抑制炎症细胞因子的表达,并且清除凋亡细胞。

Losmapimod(Los)是一种安全且耐受性良好的p38 MAPK抑制剂,在临床多种系统疾病的应用中被报道具有显著的治疗作用。超氧化物歧化酶模拟化合物Tempo(Tem)是一种廉价且稳定的氮氧自由基,同时具有很强的抗氧化活性,其衍生物、纳米药物和凝胶已广泛应用于各类疾病。鉴于此,作者开发了一种新型、安全且高效的胶束滴眼液,主要由负载了Los并装配有Tem的两亲性阳离子聚肽胶束——MTem/Los,来进行DED的协作治疗。

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Part 3 材料表征

姚克团队首先对于所制备的双效抗氧化/抗炎纳米胶束MTem/Los进行材料表征。EPR、DLS、TEM等实验结果提示,MTem/Los被成功制备,且具有对ROS的良好清除功能,并在溶酶体中表现出稳定的性质。

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材料表征结果提示MTem/Los的成功制备

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Part 4 细胞实验研究

为探究MTem/Los对DED的治疗作用机制,姚克教授团队决定采用角膜上皮细胞(HCE)和巨噬细胞(RAW 264.7)两种细胞离体模型,验证机制并评估其作用效果。研究团队发现,MTem/Los可在HCE和RAW 264.7两种细胞系中双效抑制ROS的产生和p38 MAPK位点,以降低下游炎症相关和趋化相关的基因的表达,还可抑制HCE细胞凋亡和胞的促炎表型转换。

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研究揭示了MTem/Los可被HCE细胞和RAW 264.7细胞高效摄取,并表现出优秀的抗ROS、抗炎、抗凋亡和抑制炎性极化的效果

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Part 5 全新治疗策略

为进一步探究MTem/Los在动物中的应用效果,姚克团队选择构造DED实验小鼠模型进行治疗,通过针对DED相关临床指标评估、眼表滞留能力评估、组织学形态与免疫荧光图像等多种方法对MTem/Los在DED的治疗效果进行评估分析。团队研究发现,MTem/Los治疗通过抑制ROS过表达、炎症反应、细胞凋亡和鳞状上皮化生,在形态学上有效地恢复了眼表结构,从而实现了DED的高效治疗。

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研究表明MTem/Los在DED小鼠中可提高临床治疗效果,且MTem具有优秀的眼表滞留能力

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研究进一步揭示了MTem/Los在DED小鼠中具有较好的眼部结构恢复程度能力及相关免疫学机制探究

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Part 6 总结与展望

本工作设计并制备了一种负载p38 MAPK抑制剂Los和偶联抗氧化剂Tem的阳离子聚肽胶束滴眼液MTem/Los。MTem/Los可通过提高眼部滞留能力和抑制炎症、ROS生成和细胞凋亡等途径打破DED恶性循环,有效挽救DED的恶化;MTem/Los本身具有良好的生物安全性和眼耐受性,有希望在未来应用于更多氧化应激和炎症性相关疾病的临床应用中。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202200435


作者介绍



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第一作者:李愫 

浙江大学医学院,研究生 


师从姚克教授,以第一/合作作者发表SCI论文7篇,多次荣获校级荣誉,现主要参与高分子纳米药物载体的设计及其在眼科领域应用的研究。



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通讯作者:姚克 教授

主任医师,博士生导师


浙江大学眼科医院院长、浙江大学眼科研究所所长、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心主任。国际眼科科学院院士、浙江省特级专家。中华医学会眼科学分会主任委员,亚太白内障及屈光手术学会候任主席,国际眼科理事会常务理事,亚太眼科学会中国区负责人,亚太眼科学院理事,国际人工晶状体植入俱乐部会士,中华医学会常务理事,中国医师协会常务理事,中华眼科杂志主编,全国白内障学组组长,浙江省医学会会长。全国先进工作者、五一劳动奖章获得者、国家有突出贡献中青年专家、全国“大医精诚”先进个人、全国医德标兵、中国医师奖获得者。以第一获奖人获3项国家科技进步二等奖、3项浙江省科技进步一等奖、10余项省科技重大贡献奖等省部级奖和瑞士眼科Alfred-Vogt奖、国际眼科理事会Mark Tso金苹果奖、亚太白内障及屈光手术学会金奖、意大利眼科学会Antonio Scarpa奖、国际讲座奖等。



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通讯作者:计剑 

教授,博士生导师


浙江大学高分子系生物医用大分子研究所所长,国家杰出青年科学基金获得者(2010),教育部长江特聘教授(2015),国家“万人计划”科技创新领军人才(2016)。英国皇家化学会会士(2017)。Journal of materials Chemistry B副主编,Research编委,Biomater Sci国际顾问编委。中国生物材料协会理事和表界面工程分会副主任委员。主要从事生物医用界面材料和植介入材料的应用基础研究,先后主持国家重点研发计划,国家自然科学基金委重点项目等,研究成果获浙江省科学技术奖一等奖。



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通讯作者:韩海杰 

研究员,博士生导师


主要研究领域为高分子纳米药物载体的设计及其在眼科领域的应用。以第一/通讯作者在 Journal of the American Chemical Society, Advanced Science,ACS Nano, Small等学术期刊上发表论文20余篇,3篇论文入选ESI高被引论文,作为负责人主持承担了多项国家及省部级项目。

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心 浙江大学眼科医院 

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