近日，浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授团队在国际生物材料领域权威期刊《Bioactive Materials》（中科院1区，Materials Science, Biomaterials领域排名第一，IF: 14.593）发表题为“Drug-eluting intraocular lens with sustained bromfenac release for conquering posterior capsular opacification”的原创研究论文。浙大二院眼科中心姚克教授、韩海杰特聘研究员为本文共同通讯作者，浙大二院眼科中心博士研究生张晓波为本文第一作者。

该研究不仅进一步揭示了白内障术后远期严重并发症——后囊膜混浊的细胞分子生物学机制，而且寻找到了能够有效切断该疾病相关信号通路的新型药物，同时还研发了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）超声精准喷涂技术修饰的具有药物缓释功能的人工晶状体。该新型人工晶状体修饰涂层具有优异的生物相容性与可降解特性，并且在修饰过程中精准避开人工晶状体光学区，实现对人工晶状体赋予新功能的同时，保证其透光性能的零损耗。这一研究成果为后囊膜混浊的临床防治以及研究工作提供了新的选择。

白内障超声乳化手术是目前治疗白内障唯一有效的方法，而后囊膜混浊（亦称后发性白内障）是白内障手术后最常见的远期并发症，发病率高达20%-60%，严重影响患者术后视力的恢复，被称为白内障术后“远期视力杀手”。其主要是由于术后残余的晶状体上皮细胞在一些生长因子和细胞因子的刺激下迅速生长，发生上皮细胞间充质转分化后沿囊壁迁移，并逐渐覆盖后囊膜而造成。近年来，国内外研究团队在对后囊膜混浊的防治上主要从手术技术、人工晶状体设计以及药物治疗的改进等方面入手，但尚未找到一种特效防治手段。

新型药物缓释人工晶状体研发流程示意图

为解决目前所面临的难题，姚克教授团队决定从后囊膜混浊的细胞分子机制入手，并结合新型生物材料的研究进展，以寻求解决途径。

在细胞离体模型中，研究团队发现，转化生长因子-β2（TGF-β2）在白内障术后房水中的含量有所升高，可通过激活多条细胞信号通路诱导晶状体上皮细胞的迁移与转分化，其中包括经典的TGF-β/Smad2/3 信号通路以及新发现的ERK/GSK-3β/Snail信号通路，而NSAIDs类抗炎药普罗纳克（Bromfenac）则正是可以通过对后者进行有效地阻断，从而实现对晶状体上皮细胞迁移和转分化的抑制。

普罗纳克一直被认为是一种高效且安全的COX-2选择性抑制剂，本研究首次揭示了其对ERK/GSK-3β/Snail信号通路的阻断作用，并首次将其应用于后囊膜混浊防治领域。

研究进一步揭示了后囊膜混浊的细胞分子机制以及潜在药物靶点

研究团队应用超声喷涂系统，以具有优异的生物相容性与可降解性的PLGA作为载体，将药物普罗纳克精准负载于疏水性丙烯酸酯人工晶状体扁平襻的表面，最大程度地保护了人工晶状体光学区的透光性能。体外房水模拟实验证明，新型药物缓释人工晶状体可以提供至少14天有效浓度的药物释放。

新型药物缓释人工晶状体材料学性能表征

在此基础上，研究团队建立了白内障手术兔眼后囊膜混浊模型，以探究新型药物缓释人工晶状体在活体中对后囊膜混浊的防治效果。研究发现，通过为期4周的跟踪观察，在植入新型药物缓释人工晶状体的兔眼中，不仅后囊膜混浊的发生率及程度得到有效的抑制，术后短期的炎症反应也得到了良好的控制。

基于PLGA为载体的药物涂层也在4周后被完全降解代谢，H&E切片染色显示，包括角膜、睫状体以及视网膜在内的兔眼组织结构均正常完好，说明该新型药物缓释人工晶状体几乎无细胞毒性且具有可靠的生物安全性。

同时，与普罗纳克滴眼液局部滴眼用药组相比，新型药物缓释人工晶状体的给药途径有效地提高药物的生物利用率，不仅可以克服患者术后用药依从性差的问题，而且因其所需的药物总剂量更小，可显著降低NSAIDs类药物由于长期接触角膜而带来的角膜溶解风险。

利用兔眼模型证明新型药物缓释人工晶状体防治后囊膜混浊效果显著

这项研究进一步揭示了白内障术后“远期视力杀手”后囊膜混浊的细胞分子机制与潜在的药物靶点，所研发的新型药物缓释人工晶状体具有优秀的药物缓释性能与生物相容性，具有重要的临床应用与转化前景，为后囊膜混浊的防治策略提供了全新的可能性。

本研究工作得到了浙江大学高分子科学与工程学系计剑教授团队、波兰奥尔什丁瓦尔米亚玛祖里大学眼科研究所Andrzej Grzybowski教授团队以及无锡蕾明视康科技有限公司的大力支持。研究工作也得到了国家自然科学基金、国家重点研发项目、浙江省重点研发项目以及浙江省自然科学基金联合基金资助项目等资助。

通讯作者：姚克 教授，主任医师，博士生导师

浙江大学眼科医院院长、浙江大学眼科研究所所长、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心主任。国际眼科科学院院士、浙江省特级专家。中华医学会眼科学分会主任委员，亚太白内障及屈光手术学会候任主席，国际眼科理事会常务理事，亚太眼科学会中国区负责人，亚太眼科学院理事，国际人工晶状体植入俱乐部会士，中华医学会常务理事，中国医师协会常务理事，中华眼科杂志主编，全国白内障学组组长，浙江省科协主席，浙江省医学会会长。全国先进工作者、五一劳动奖章获得者、国家有突出贡献中青年专家、全国“大医精诚”先进个人、全国医德标兵、中国医师奖获得者。以第一获奖人获3项国家科技进步二等奖、3项浙江省科技进步一等奖、10余项省科技重大贡献奖等省部级奖和瑞士眼科Alfred-Vogt奖、国际眼科理事会Mark Tso金苹果奖、亚太白内障及屈光手术学会金奖、意大利眼科学会Antonio Scarpa奖、国际讲座奖等。发表学术论文440篇，其中SCI收录228篇，获7项国家发明专利，并先后获得国家自然科学基金重点项目、 “十一五”及“十二五”国家支撑项目和国家基金重点和面上项目等国家及省部级重大项目30余项。

通讯作者：韩海杰 特聘研究员，博士生导师

2018年博士毕业于浙江大学高分子科学与工程学系，导师：计剑 教授。并于同年加入浙江大学医学院附属第二医院眼科中心工作。主要研究领域为高分子纳米药物载体的设计及其在眼科领域的应用。以第一/通讯作者在Journal of the American Chemical Society, ACS Nano, Small, Bioactive Materials等学术期刊上发表论文13篇，3篇论文入选ESI高被引论文，作为负责人主持承担了包括国自然青年基金、浙江省青年基金、浙江省联合基金等多项国家及省部级项目。

第一作者：张晓波 浙江大学医学院，博士研究生

师从姚克教授，参与包括国家自然科学基金重点项目在内的课题4项：后发性白内障机制与新型药物研究、脉络膜膜新生血管发生机制与新型药物研究、新型载药缓释型人工晶状体研发以及飞秒激光辅助白内障手术的并发症防治。以第一/合作作者发表SCI论文9篇，获国家专利1项，参与编写人民卫生出版社教学参考书《屈光性白内障手术学》，多次在国内外学术会议进行论文发言并被会议评选为优秀论文。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.07.015