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眼科中心在白内障药物治疗研究中取得重大突破

发布时间:2024-09-19浏览:



前言

近日,浙江大学医学院附属第二医院眼科中心与美国国立卫生研究院(NIH)国家眼科研究所(NEI)合作,在白内障药物治疗研究领域取得重大突破。该研究成果已发表于国际顶级医学期刊《临床调查杂志》(Journal of Clinical Investigation中科院一区,近三年平均影响因子16.21), 该研究论文题为“Reversible Cold-induced Lens Opacity in a Hibernator Reveals a Molecular Target for Treating Cataracts ”。浙二眼科中心博士研究生杨昊与浙二眼科中心平熹源医师为论文第一作者与共同第一作者,浙二眼科中心申屠形超教授为通讯作者,NIH李巍教授为共同通讯作者。





论文导读


白内障是全球主要致盲原因之一, 目前,白内障的主要治疗方法仍然是手术,通常采用超声乳化技术移除混浊的晶状体并植入人工晶状体。这种手术虽然在国内外已经相当成熟,但仍然存在一些潜在风险,如术后感染、后发性白内障等并发症以及调节能力丧失。因此,开发非手术治疗方法一直是眼科学界的重要课题。然而,想要通过药物治疗来逆转白内障,难度堪比将煮熟的鸡蛋恢复成生鸡蛋那样具有挑战性。


本次研究中,科研团队灵感来源于大自然的奇妙现象——13条纹地松鼠的冬眠适应性。研究人员发现,这种小动物在冬眠期间,其晶状体会在极低温度下变得混浊,但令人惊讶的是,当它们从冬眠中苏醒时,晶状体又能自然恢复到完全透明。这一独特现象引发了科研团队的浓厚兴趣,促使他们展开深入研究。

图1. 地松鼠晶状体在低温-复温后晶状体完全恢复透明,而大鼠晶状体残留混浊


研究人员发现,在冬眠动物(如地松鼠)的眼睛晶状体中,存在一种特殊的适应机制来应对低温。当地松鼠从冬眠中苏醒时,其眼睛晶状体中的泛素-蛋白酶体系统(UPS)被激活。这个系统能够有效地清除在低温环境下形成的蛋白质聚集物,特别是α-晶状体蛋白(CRYAA)的聚集物。相比之下,非冬眠动物(如大鼠)和人类的眼睛晶状体在经历低温后,无法有效清除这些蛋白质聚集物,这可能导致白内障的形成。

图2. 泛素-蛋白酶体系统"(Ubiquitin-Proteasome System) 促进聚集的晶状体蛋白的降解


研究进一步发现,一种名为RNF114的蛋白质在这个过程中起着关键作用。RNF114是一种E3泛素连接酶,它能够促进CRYAA的泛素化,从而标记这些蛋白质以便被蛋白酶体降解。在地松鼠的晶状体细胞中,RNF114的表达在低温后升高,有助于清除蛋白质聚集物。研究人员还发现,在人类晶状体细胞中过表达RNF114也能够促进CRYAA的降解,这为开发新的白内障治疗方法提供了潜在的思路。

图3. RNF114蛋白促进晶状体上皮细胞种聚集蛋白质的清除


通过在大鼠和斑马鱼模型中的实验,研究团队也证实了RNF114能够基于泛素-蛋白酶体系统,有效识别和清除导致白内障的异常蛋白质聚集,从而逆转白内障的形成过程。

图4. 重组蛋白TAT-RNF114逆转大鼠和斑马鱼白内障表型


值得一提的是,研究团队在面对实验材料短缺的挑战时展现出了创新思维。由于获取冬眠状态的13条纹地松鼠样本极为困难,团队巧妙地运用了干细胞定向分化技术,首次成功培养出了地松鼠的晶状体上皮细胞,不仅为持续深入研究提供了稳定的实验材料来源,还为地松鼠冷适应性的研究开辟了新的途径。

图5.地松鼠诱导多能干细胞高效分化为地松鼠诱导晶状体上皮细胞


浙大二院眼科中心主任姚克教授表示:"这项研究成果是我院与国际顶尖研究机构合作的又一重要成果。它不仅展示了我们在基础研究领域的实力,更为白内障患者带来了新的希望。我们将继续推进这一研究,争取早日将其转化为临床应用,造福更多患者。"


本研究得到了国家自然科学基金和浙江省科技厅的大力支持。浙大二院眼科中心将继续深化与国际一流研究机构的合作,推动眼科学基础研究和临床转化,为攻克白内障等眼科疾病做出更大贡献。



浙江大学医学院附属第二医院眼科中心 浙江大学眼科医院 

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