您现在的位置:首页 > 新闻中心 > 医院新闻

姚克教授团队发现经典药物吲哚美辛新作用靶点:精准预防后发性白内障

发布时间:2022-12-13浏览:


最新发明




近日,浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授团队在国际生物材料领域权威期刊《Bioactive Materials》(JCR Q1,中科院1区,IF: 16.874)发表题为“ Prophylaxis of posterior capsule opacification through autophagy activation with indomethacin-eluting intraocular lens ”的原创研究论文,并获得国家发明专利 (一种具有缓释功能的药物洗脱人工晶状体及其制备方法,发明专利号:ZL202011303878.4)。浙大二院眼科中心姚克教授、浙江大学高分子系计剑教授、浙大二院眼科中心韩海杰特聘研究员为本文共同通讯作者,浙大二院眼科中心张晓波博士为本文第一作者,浙江大学高分子系汪璟博士与浙大二院眼科中心徐经纬博士为本文共同第一作者。


该研究针对白内障术后严重并发症——后发性白内障(简称后发障),设计并构建了一种基于超声波精准喷涂技术的新型药物缓释型人工晶状体。该新型人工晶状体运用可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为药物载体,实现了足量的药物装载以及在囊袋中持续平稳的释放效果。此外,研究团队针对经典的非甾体类抗炎药吲哚美辛进行了二次开发,发现其不仅可有效地抑制术后炎症的发生,还可以有效地通过激活自噬信号对白内障术后囊袋内残留细胞的增殖、迁移及转分化进行有效抑制。这为新型药物缓释型人工晶状体提供了一种既安全又高效的药物新选择,为后发障的预防提供了切实可转化的新策略。



研究背景



随着飞秒激光以及新型多功能人工晶状体的应用于普及,现代白内障超声乳化手术的发展也越来越趋近完美。但即便如此,术后严重并发症后发障仍会有20-60%的几率给患者带来视力二次受损的可能,无论是从患者健康的角度,还是从全民医疗保健的经济负担来看,后发障仍然是白内障诊疗领域的一个亟待解决的重要问题。后发障作为一种术后创伤愈合反应,是由术后残留存活在囊袋内的晶状体上皮细胞受到多种生长因子和细胞因子的激发,从原始位置增殖、迁移并转分化,随后逐渐覆盖后囊膜所致。药物干预是目前公认的可以直接作用并抑制残留细胞增殖、迁移和转分化的最直接且最有效的手段,但目前相关研究多局限于抗增殖、抗代谢药物,如双硫仑、甲氨蝶呤、阿霉素等,其较大的毒副作用限制了其进一步的临床应用转化。

新型药物缓释人工晶状体研发流程及其药物作用机制示意图



经典药物再开发



为寻找更加安全而高效的后发障抑制药物,姚克教授团队另辟蹊径将目光着眼于已投入临床应用的经典药物,并通过对后发障分子机制的进一步深入研究,力求能为后发障的药物防治开辟出一条安全可行的新道路。这一策略的优势是,已在临床上应用的药物,其理化性质、药代动力学以及安全性数据已非常完备,对其进行二次开发可以大大节约研发周期和成本,如果开发成功,可为经典药物插上“崭新的翅膀”,实现最快捷有效的临床转化应用。面对这样的难题,研究团队从细胞层面入手,继续深入探究后发障的分子机制,发现可导致后发障的晶状体上皮细胞的转分化过程与细胞内的自噬激活有着千丝万缕的联系。进一步研究发现,吲哚美辛能够对晶状体上皮细胞的自噬行为进行有效的激活,其在激活细胞自噬的过程中,显著抑制了选择性自噬接头蛋白SQSTM1/ P62的表达。此蛋白是细胞自噬与细胞转分化活动之间的重要联结点,也是本研究中吲哚美辛能够对后发障发挥抑制作用的重要突破口。

经典药物二次开发确定新作用靶点

研究团队抓住这一线索,将SQSTM1/ P62蛋白与细胞转分化的重要调控因子Snail进行了免疫荧光共定位成像,揭示了自噬与细胞转分化之间的调控机制,并且进一步运用透射电子显微镜直观地证实了细胞在药物干预中的自噬活动,从细胞层面证明了吲哚美辛可通过自噬激活从而对细胞的增殖、迁移及转分化进行有效抑制,为后发障的预防药物提供了极为安全又高效的新选择。

突破性揭示了后发障过程中细胞自噬与转分化之间的联系



全新药物递释策略



经典药物吲哚美辛虽安全有效,但由于其为疏水性药物,在眼内的生物利用率较低,传统的滴眼给药方式很难提供有效剂量的药物至后囊膜靶点。研究团队应用超声波喷涂技术,将药物和可降解PLGA精准共负载于定制的人工晶状体的非光学区,使得能够在后发障发生最初的时刻与位点对其进行最直接的干预,又能够避免患者术后持续用药依从性差的问题,还能大幅度提高所用药物的生物利用率,是非常理想的眼内给药途径。研究团队对构建好的新型吲哚美辛药物缓释型人工晶状体进行材料表征,结果表明其具有良好的透光性及稳定性,体外药物释放试验也显示其至少可以提供42天有效浓度的药物平稳释放。

新型吲哚美辛药物缓释人工晶状体材料学性能表征

研究团队通过兔眼模型动物实验发现,在白内障手术6周后,植入新型吲哚美辛药物缓释型人工晶状体的兔眼后发障及炎症均得到了有效控制。人工晶状体在整个实验过程中依然保持着良好的透光性能。组织切片显示,植入新型吲哚美辛药物缓释型人工晶状体实验动物的角膜、虹膜和视网膜等眼部组织结构完整,无明显病理性改变。这在活体动物层面清晰验证了新型吲哚美辛药物缓释型人工晶状体的有效性与安全性。

兔眼模型动物实验证明新型人工晶状体防治后发障的有效性及安全性



临床转化前景



本研究另辟蹊径通过对经典药物的二次开发与对后发障机制的深入研究,为其药物干预寻找到了新的安全性药物,凭借这一优势,研究团队所构建的新型吲哚美辛药物缓释型人工晶状体的安全性及有效性得到了极大的保障,这为今后临床上后发障的有效防治提供了一个切实可行的全新解决途径。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.11.024




浙江大学医学院附属第二医院眼科中心 浙江大学眼科医院 

浙ICP备2022000530号