脉络膜黑色素瘤作为成年人眼内最常见的原发性肿瘤，其目前的临床诊疗现状面临多方面的挑战。主要的一线治疗方案包括手术切除术、放射治疗和眼球摘除术。然而，由于眼球生理解剖结构的复杂性，外科手术治疗在彻底清除眼底肿瘤组织方面存在极大困难，尤其是对于中晚期肿瘤。当前广泛应用的放射治疗虽然能够部分缓解症状，但却难以完全清除肿瘤组织，且对正常眼部组织造成潜在损伤，对人体健康和视觉功能造成严重影响。
肿瘤远处转移是葡萄膜黑色素瘤患者死亡的主要原因之一。然而，现有的局部和全身治疗方法的疗效受限，临床发现转移后患者的死亡率高达92%，总生存期仅为3-16个月。这凸显了彻底清除残余肿瘤组织的迫切需求，以解决治疗原位肿瘤、抑制肿瘤复发和提高患者存活率的瓶颈挑战。因此，对于脉络膜黑色素瘤的有效疗法的开发显得尤为紧迫。解决这一挑战将为患者提供更有效的治疗选择，改善其生存率和生活质量。
图1：超声响应复合纳米材料GA-Fe(III)@BSA@PTX（FeP NPs）用于治疗原位脉络膜黑色素瘤及肿瘤远处转移
为此，浙江大学医学院附属第二医院、爱丁堡大学联合学院周民教授，浙江大学眼科医院叶娟教授在国际知名期刊 Biomaterials 在线发表题为 “Ultrasound-Enhanced Nano catalyst with Ferroptosis-Apoptosis Combined Anticancer Strategy for Metastatic Uveal Melanoma”的研究论文。该课题报道了：利用没食子酸-Fe和紫杉醇构建的FeP NPs，强化了超声联合作用下诱导肿瘤细胞发生铁死亡联合凋亡的作用，为肿瘤治疗提供了创新性的路径。作者以牛血清白蛋白(BSA)为稳定剂，没食子酸(gallic acid, GA)为还原剂合成了超小铁纳米簇，结合紫杉醇(PTX)疏水作用，将其与多酚铁离子纳米粒GA-Fe(III)@BSA(Fe NPs)蛋白自组装，形成200 nm左右GA- Fe(III)@BSA@PTX NPs(FeP NPs)复合纳米颗粒（图2）。在构建的复合纳米系统中，铁离子能诱导 ROS 的产生，协同超声增效后 Fe NPs + US 可不断催化·OH 的生成，诱导治疗细胞发生氧化应激级联反应，而 GSH的消耗、铁元素的蓄积及脂质过氧化反应的增强，主动触发肿瘤细胞内铁死亡反应的发生。PTX 通过诱导肿瘤细胞发生凋亡，进一步加速肿瘤细胞的死亡进程。利用以上特性，FeP NPs能够在体内有效抑制原位脉络膜黑色素瘤的生长侵袭（图3）。
图2 ：FeP NPs的结构，组成及形态表征
在体外验证的基础上，通过建立B16F10-Luc 原位眼内荷瘤小鼠模型进行验证，构建的复合纳米材料能够在体内抑制眼内肿瘤生长的同时降低肿瘤的颈部淋巴结侵袭与肺部转移，且材料具有优良的生物安全性，这使得进一步开展其临床抗脉络膜黑色素瘤治疗的研究充满了希望。
图3 ：FeP NPs体内抑制原位肿瘤的疗效
浙江大学眼科医院研究助理王清雅和浙江大学博士生何健为本文的第一作者与共同第一作者，浙江大学周民教授和叶娟教授为该文章的通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。
周民教授是浙江大学长聘教授，教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任，国家WR领军人才。团队近年来针对细菌性角膜炎，眼内炎等眼科耐药细菌感染疾病，难治性真菌性角膜炎，以及耐药菌感染性疾病，设计了多种新型抗菌剂与策略，特别是自主研发的铜源眼用纳米凝胶抗菌手段，已经开展相关临床试验，并且取得了满意的临床抗菌治疗效果（Biomaterials, 2024; Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022; ACS Nano 2022; Nano Today 2022; ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021; ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018）。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122458
通讯作者：周民
研究员，博士生导师
近年来在转化医学、生物材料及纳米医学领域，主要围绕“生物材料和转化医学”在癌症及感染性疾病诊断及治疗等方向，致力于新型多功能生物材料及小分子药物临床转化研究。设计、制备具有较好临床转化前景的医用材料，并在包括猕猴等大动物水平的多尺度动物模型水平探索其临床转化可行性。相关研究成果已在在综合类杂志包括Nat. Commun., Sci. Adv., Adv. Sci.；临床医学影像领域杂志Radiology、J. Nucl. Med.；化学及生物材料类杂志期刊Nano Today, Adv. Funct. Mater., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Acc. Chem. Res., Biomaterials等杂志上累计发表100余篇SCI论文。论文总引用大于5000次，单篇他引大于200次论文5篇，单篇最高他引大于600次。近五年以主通讯作者发表论文30余篇，其中影响因子大于10的论文28篇，包括12篇封面论文。作为课题负责人获得国家重点研发计划项目、中央军委科技委创新项目、国家自然科学基金项目等十余项基金支持。2017、2018连续两年获得“浙江大学十大年度学术进展提名奖”，并多次被浙江大学主页头版头条报道。科研成果受到社会合界广泛关注，多次被新华社、人民网、科技日报、光明网、浙江日报、浙江卫视等新闻媒体做专题报道。转化项目获得中国医学创新大赛-医院联赛总决赛“三等奖、浙江省卫生健康科技成果创新大赛”银奖等多个奖项。其中回国后自主研发的“铜源眼用凝胶”项目已通过批准，正在开展临床试验。
通讯作者：叶娟
教授，博士生导师
浙江大学求是特聘教授，国家“万人计划”领军人才，科技部中青年科技创新领军人才，教育部新世纪优秀人才。浙江省眼部疾病临床医学研究中心主任，浙江大学眼科研究所副所长，浙大二院眼科中心副主任、浙江大学眼科医院副院长。现任中华医学会眼科学分会委员、中华医学会眼科学分会眼整形及眼眶病学组副组长，中华医学会眼科学分会专家会员，中国医师协会眼科医师分会委员、亚太眼整形外科学会（APSOPRS）终身会员，浙江省医学会常委、副秘书长，浙江省医学会眼科分会主任委员。
第一作者：王清雅
浙江大学眼科医院，助理研究员
第一作者：何健
浙江大学转化医学研究院，博士研究生