白内障是全球主要致盲原因之一, 目前，白内障的主要治疗方法仍然是手术，通常采用超声乳化技术移除混浊的晶状体并植入人工晶状体。这种手术虽然在国内外已经相当成熟，但仍然存在一些潜在风险，如术后感染、后发性白内障等并发症以及调节能力丧失。因此，开发非手术治疗方法一直是眼科学界的重要课题。然而，想要通过药物治疗来逆转白内障，难度堪比将煮熟的鸡蛋恢复成生鸡蛋那样具有挑战性。

本次研究中,科研团队灵感来源于大自然的奇妙现象——13条纹地松鼠的冬眠适应性。研究人员发现，这种小动物在冬眠期间，其晶状体会在极低温度下变得混浊，但令人惊讶的是，当它们从冬眠中苏醒时，晶状体又能自然恢复到完全透明。这一独特现象引发了科研团队的浓厚兴趣，促使他们展开深入研究。

图1. 地松鼠晶状体在低温-复温后晶状体完全恢复透明，而大鼠晶状体残留混浊

研究人员发现,在冬眠动物(如地松鼠)的眼睛晶状体中,存在一种特殊的适应机制来应对低温。当地松鼠从冬眠中苏醒时,其眼睛晶状体中的泛素-蛋白酶体系统(UPS)被激活。这个系统能够有效地清除在低温环境下形成的蛋白质聚集物,特别是α-晶状体蛋白(CRYAA)的聚集物。相比之下,非冬眠动物(如大鼠)和人类的眼睛晶状体在经历低温后,无法有效清除这些蛋白质聚集物,这可能导致白内障的形成。

图2. 泛素-蛋白酶体系统"(Ubiquitin-Proteasome System) 促进聚集的晶状体蛋白的降解

研究进一步发现,一种名为RNF114的蛋白质在这个过程中起着关键作用。RNF114是一种E3泛素连接酶,它能够促进CRYAA的泛素化,从而标记这些蛋白质以便被蛋白酶体降解。在地松鼠的晶状体细胞中,RNF114的表达在低温后升高,有助于清除蛋白质聚集物。研究人员还发现,在人类晶状体细胞中过表达RNF114也能够促进CRYAA的降解,这为开发新的白内障治疗方法提供了潜在的思路。

图3. RNF114蛋白促进晶状体上皮细胞种聚集蛋白质的清除

通过在大鼠和斑马鱼模型中的实验，研究团队也证实了RNF114能够基于泛素-蛋白酶体系统，有效识别和清除导致白内障的异常蛋白质聚集，从而逆转白内障的形成过程。

图4. 重组蛋白TAT-RNF114逆转大鼠和斑马鱼白内障表型

值得一提的是，研究团队在面对实验材料短缺的挑战时展现出了创新思维。由于获取冬眠状态的13条纹地松鼠样本极为困难，团队巧妙地运用了干细胞定向分化技术，首次成功培养出了地松鼠的晶状体上皮细胞，不仅为持续深入研究提供了稳定的实验材料来源，还为地松鼠冷适应性的研究开辟了新的途径。

图5.地松鼠诱导多能干细胞高效分化为地松鼠诱导晶状体上皮细胞

浙大二院眼科中心主任姚克教授表示:"这项研究成果是我院与国际顶尖研究机构合作的又一重要成果。它不仅展示了我们在基础研究领域的实力,更为白内障患者带来了新的希望。我们将继续推进这一研究,争取早日将其转化为临床应用,造福更多患者。"

本研究得到了国家自然科学基金和浙江省科技厅的大力支持。浙大二院眼科中心将继续深化与国际一流研究机构的合作,推动眼科学基础研究和临床转化,为攻克白内障等眼科疾病做出更大贡献。